COCAINA: EFFETTI TOSSICOLOGICI E COMPORTAMENTALI
Giovanni Giannelli (1), Gianluca Smeraldi (2), Lidia Agostini (3), Marusca Stella (3)
(1) Psichiatra. Primario in Medicina delle Farmacodipendenze, (2) Psicologo, (3) Psicologa. Specializzata in Dipendenze Patologiche.
Pubblicato sul Bollettino degli Ordini dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della Romagna n. 1, 2000
Introduzione
La cocaina è una sostanza psicoattiva estratta dalle foglie della pianta della coca (Erythroxylon coca), originaria del Sud America, principalmente del Perù e della Bolivia. Il metodo tradizionale di assunzione della sostanza da parte degli abitanti dei luoghi originari è attraverso la masticazione delle foglie della coca. La cocaina pura venne identificata ed estratta per la prima volta dal chimico tedesco Albert Niemann nella metà del diciannovesimo secolo. La droga veniva utilizzata principalmente come rimedio universale per una grande varietà di malattie. Più tardi venne usata come anestetico locale e tuttora continua ad essere impiegata limitatamente in chirurgia. Grazie ad i suoi effetti euforici ed energizzanti, alla fine del diciannovesimo secolo venne impiegata come cura per diverse psicopatologie, come la depressione, o per lenire gli effetti dell'astinenza da abuso di sostanze, come quelli dell'alcoolismo o dell'abuso di morfina. Gli effetti collaterali legati all'uso della sostanza, come disturbi mentali, dipendenza e decessi conseguenti all'assunzione di dosi massicce, cominciarono ad essere documentati ed all'inizio del secolo l'uso di cocaina incominciò ad essere regolamentato dalle prime leggi che ne proibivano la libera vendita. La sua come sostanza di abuso, dopo un declino incominciato all'inizio del secolo, riprese alla fine degli anni sessanta in coincidenza del calo della diffusione di amfetamine. Oggi la droga è assai diffusa ed il suo utilizzo cosiddetto ricreazionale è in aumento, grazie anche all'abbassamento del costo.
Il consumatore tipico di cocaina è giovane e senza rapporti di coppia stabili. I consumatori di sesso maschile stanno a quelli di sesso femminile con un rapporto di due ad uno. Non c'è una correlazione chiara fra l'uso di cocaina e l'istruzione, l'occupazione e lo status socio-economico.Aspetto
Dalla pianta della coca viene estratta la cocaina, che viene poi trasformata in pasta, polvere o in forma cosiddetta 'freebase'. La pasta è la forma grezza, non raffinata, dalla quale attraverso l'agiunta di acido cloridrico, si ottiene la polvere. Alla polvere, di solito, si aggiungono altre sostanze inerti, non psicoative, dall'aspetto simile, come polvere di talco o zucchero, o sostanze psicoattive, come procaina o benzocaina, usati come anestetici locali, o altre sostanze stimolanti, come l'amfetamina.
La forma 'freebase' è la base pura della cocaina, ottenuta dalla polvere attraverso l'aggiunta di sostanze chimiche, come per esempio etere o idrossido di sodio, al fine di separare la cocaina pura dalle altre componenti presenti nella polvere. La cocaina 'freebase' viene assorbita facilmente attraverso le membrane, dato l'ambiente relativamente alcalino del corpo [1].
Il 'crack' è una composizione ottenuta dalla forma 'freebase' attraverso l'aggiunta di acqua o soda (per esempio bicarbonato di sodio). Si presenta sotto una forma solida ed è immediatamente e completamente assorbita dal corpo quando viene fumata.
Le modalità consuete di assunzione sono attraverso inalazione e attraverso il fumo, anche se casi di iniezione venosa sono riportati in coloro che già si iniettano altre droghe, come gli oppiati [5].Effetti acuti
L'assunzione di cocaina determina una serie di effetti sia a livello psicologico che fisico. Tali effetti compaiono dopo pochi istanti dall'assunzione ed hanno una durata variabile da alcuni minuti a poche ore. Gli effetti psicologici variano in relazione alla dose assunta ed alla tolleranza di chi assume la sostanza. In generale l'assunzione di basse dosi (circa 100mg) determina miglioramento dell'umore, euforia, insonnia, aumento della performance atletica, la sensazione di lucidità di pensiero e un senso di accresciuta energia ed allerta, soprattutto riguardo alle stimolazioni visive, uditive e tattili. Il quadro sintomatico determinato dall'assunzione di basse dosi può includere inoltre un miglioramento della concentrazione e dell'attenzione, una riduzione del senso di fatica ed un aumento della libido. Gli effetti tossici conseguenti all'assunzione di dosi elevate di cocaina possono determinare un quadro psicologico simile alla psicosi caratterizzato da comportamento confuso e disorganizzato, irritabilità, panico, paranoia e comportamenti antisociali ed aggressivi.
Gli effetti fisici principali comprendono un aumento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della temperatura corporea. Inoltre si osserva un aumento del ritmo respiratorio, dilatazione della pupilla (midriasi) e calo dell'appetito. In seguito ad overdose si osservano convulsioni, stupore e aritmie cardiache, coma [1] o morte da arresto cardiaco.
L'effetto farmacologico principale della cocaina a livello del sistema nervoso centrale (SNC) è quello di bloccare il recupero di dopamina nel terminale presinaptico una volta che questa è stata rilasciata dal terminale del neurone nella fessura sinaptica [6, 2]. La rimozione della dopamina dal terminale sinaptico avviene ad opera delle cosiddette proteine di trasporto che favoriscono l'assorbimento del neurotrasmetitore dall'esterno all'interno del neurone. La cocaina agisce sulla funzionalità delle proteine di trasporto, impedendo il riassorbimento di dopamina all'interno del neurone. Il risultato è un aumento del livello di dopamina a livello delle terminazioni sinaptiche dei neuroni dopaminergici del SNC. In particolare si assiste ad un aumento di dopamina nelle sinapsi fra le terminazioni dei neuroni che proiettano dall'area tegmentale ventrale ed i neuroni del nucleo accumbens ed della corteccia prefrontale mediale [7, 9]. Inoltre la droga può bloccare anche il riassorbimento presinaptico di norepinefrina e serotonina [9].
Le proprietà di rinforzo dell'assunzione acuta sono da attribuire all'interazione principale della sostanza con la dopamina nel sistema mesolimbico. In particolare l'azione della cocaina nel determinare l'attivazione di due sottotipi di recettori per la dopamina, il D1 ed il D2 [4, 9] ed il D3 [3], sembra essere la causa del rinforzo da assunzione acuta. Gli effetti comportamentali sopra descritti potrebbero essere legati all'interazione della sostanza con i recettori D1 e D2 [9], mentre non è chiara la relazione fra l'interazione con il sistema di norepinefrina e serotonina ed effetti comportamentali [9].Effetti cronici
Sebbene non si osservi tolleranza agli effetti stimolanti, l'assunzione cronica di cocaina determina tolleranza agli effetti euforici [5, 9]. Coloro che usano la droga per periodi prolungati vanno incontro ad un quadro sintomatico simile alla schizofrenia, caratterizzato da estrema eccitabilità, insonnia, paranoia e perdita di interesse sessuale fino a casi estremi di allucinazioni e depressione. Inoltre si verifica un peggioramento della performance, probabilmente dovuto ad uno stato di deprivazione di sonno e soppressione dell'appetito [1]. Gli effetti fisici sono sostanzialmente gli stessi di quelli che si verificano dopo assunzione acuta, a cui si aggiungono perdita di peso e, date le modalità di assunzione tipiche della sostanza, riniti, eczema intorno alle narici e perforazione del setto nasale. Inoltre l'assunzione cronica della droga per via endovenosa determina i rischi consueti connessi a tale modalità di assunzione, come infezioni e trasmissione di patologie attraverso scambio ematico, come epatite ed AIDS.
L'assunzione cronica di cocaina determina una serie di meccanismi neurochimici compensatori a livello del SNC. Sebbene l'esatta natura di tali meccanismi resti in buona parte ancora da chiarire [1], sono stati osservati cambiamenti nelle dinamiche della trasmissione nervosa a breve ed a lungo termine. I risultati di studi su animali indicano che la somministrazione continuata determina un sostanziale incremento del livello di dopamina nelle sinapsi del nucleo accumbens [7]. Si presume che tale aumento sia dovuto ad una desensibilizzazione degli autorecettori dei neuroni dopaminergici che regolano il rilascio di dopamina dal terminale presinaptico. Inoltre è possibile che avvengano modificazioni nel numero dei recettori postsinaptici per la dopamina; è stato evidenziato sia un aumento che un decremento del numero di tali recettori, conseguente all'assunzione cronica di cocaina [9]. In conclusione gli effetti esatti dell'assunzione continuata di cocaina sembrano variare in relazione ai sottotipi di recettori ed alla loro localizzazione [1].
Un numero di modificazioni a carico dei meccanismi intracellulari, incluso il sistema del secondo messaggero, sono state osservate nei neuroni dopaminergici dell'area tegmentale ventrale e del nucleo accumbens, in seguito ad assunzione acuta di cocaina. Tali modificazioni sono dovute, presumibilmente, ad un'alterazione nell'espressione del gene che regola e controlla i meccanismi intracellulari. La conseguenza è la riduzione della capacità dei neuroni del tegmento ventrale di trasmettere segnali dopaminergici al nucleo accumbens. Ciò, inoltre, potrebbe rappresentare il meccanismo per cui si instaura la tolleranza agli effetti gratificatori della cocaina e potrebbe contribuire a determinare il comportamento di ricerca della sostanza (craving). Simili cambiamenti si osservano a seguito dell'assunzione cronica di morfina [1]; pertanto è possibile che esista una risposta fisiologica comune alla somministrazione cronica di tali droghe.
Studi su animali hanno mostrato come la somministrazione ripetuta di cocaina possa causare cambiamenti nel livello dei neurorasmettitori peptidici, probabilmente come conseguenza dell'alterazione della trasmissione dopaminergica che si ripercuote in altre aree del cervello. Sembra che la risposta adattativa all'esposizione cronica alla sostanza coinvolga il sistema complesso di interazione fra molteplici vie neuronali e fra diversi neurotrasmettitori [9].
Anche l'accostamento fra le conseguenze farmacologiche e comportamentali risulta complesso. Studi su animali suggeriscono che la modalità di somministrazione della droga può determinare sensibilizzazione o tolleranza in relazione a specifici comportamenti motori. La somministrazione intermittente di cocaina determina sensibilizzazione a specifici comportamenti motori, come il livello di attività [8, 9]. La somministrazione continuata della droga determina tolleranza agli stessi comportamenti motori [9]. Inoltre, studi su animali e su soggetti umani permettono di evidenziare una serie di aspetti legati all'abuso di cocaina, in relazione agli effetti di rinforzo della droga. Higgins [11] riporta quattro caratteristiche legate al comportamento di abuso di cocaina:
- La tendenza all'abuso di cocaina è, in parte, una funzione del suo effetto di rinforzo.
- L'uso di cocaina è un'istanza del comportamento operante. Questo aspetto è legato a quello precedente: se la cocaina agisce come rinforzo allora sarà in grado di orientare il comportamento di chi ne fa uso verso la ricerca ulteriore della droga;
- Il grado di controllo sul comportamento da parte della cocaina come rinforzo è variabile e dipendente dal contesto ambientale.
- L'aumento della disponibilità di rinforzi alternativi (non droghe) è un'alterazione contestuale che può limitare significativamente l'uso e l'abuso di cocaina. Esperimenti condotti su animali ed umani, condotti in laboratorio e in sedute cliniche, dimostrano che la presenza di rinforzi alternativi, diversi da droghe, è in grado di far diminuire significativamente l'uso di cocaina.
Il comportamento di uso ed abuso di cocaina sembra una funzione complessa delle caratteristiche farmacologiche della sostanza da una parte e del contesto sociale ed ambientale dall'altra, nonché delle modalità di assunzione della droga.
Dopo l'interruzione dell'assunzione continuata di cocaina può insorgere una sindrome d'astinenza, caratterizzata da sonno prolungato, depressione, apatia, aumento dell'appetito e craving per la droga [8]. Studi su animali evidenziano come l'astinenza si manifesti con un aumento della stimolazione elettrica necessaria per indurre il ratto ad autostimolare il sistema 'gratificatore' cerebrale [6], che si occupa di processare i rinforzi naturali, implementato dal sistema mesolimbico e dalla via cortico-limbica. Ciò indica che durante l'astinenza da cocaina il sistema 'gratificatore' cerebrale è meno sensibile. Mentre rimane sconosciuto il meccanismo farmacologico sottostante agli effetti dell'astinenza, si suppone che esso sia legato ad un'ipoattività dell'attività dopaminergica all'interno del sistema 'gratificatore' cerebrale [6]. Inoltre cambiamenti nell'espressione del gene che controlla i meccanismi intracellulari [10] potrebbe rendere conto della sintomatologia conseguente all'interruzione dell'assunzione cronica, e potrebbe contribuire a determinare il craving per la droga [1].Immunoterapia per l'abuso di cocaina
La ricerca di sostanze che annullino l'effetto della cocaina segue due filosofie diverse. Da una parte la possibilità che l'effetto della cocaina sul sistema dopaminergico sia diretto, attraverso il legame della sostanza con i recettori D1, D2 e D3, porta alla ricerca di sostanze non psicoattive che si leghino a tali recettori ed impediscano il legame con la cocaina. In particolare l'utilizzo di sostanze che si legano selettivamente al recettore della dopamina D3 riduce l'autosomministrazione di cocaina negli animali [3].
L'altra linea di ricerca, preso atto che il meccanismo di azione della cocaina sul sistema dopaminergico è principalmente indiretto, attraverso l'azione sulle proteine di trasporto che si occupano del riassorbimento di dopamina, si concentra sulla possibilità di inattivare la molecola di cocaina prima che giunga a livello del sistema nervoso centrale [10]. L'idea è quella di utilizzare la caratteristica del sistema immunitario di intercettare specifiche molecole attraverso gli anticorpi che si legano ad esse, inattivandole. In particolare, per la cocaina, la ricerca si è focalizzata sull'impiego di anticorpi catalitici. Questa classe di anticorpi si lega alla molecola target facilitando la reazione che porta alla sua inattivazione. Una volta che la reazione è avvenuta e la molecola è stata resa inattiva, l'anticorpo catalitico la rilascia ed è pronto a legarsi ancora. Gli anticorpi catalitici permettono di ovviare alla necessità del numero elevato di anticorpi che richiederebbe l'inattivazione di una dose di cocaina, in quanto una piccola quantità di anticorpi catalitici è in grado di inattivare una grande quantità di molecole di cocaina. Lo sviluppo di specifici anticorpi catalitici per la cocaina è stata completata dall'equipe di Landry [10] che ha approntato una sperimentazione su soggetti umani, i cui risultati mostrano che l'immunoterapia, sebbene non preservi il sistema nervoso centrale da tutte le molecole di cocaina, possa comunque funzionare contro l'abuso abbassando l'intensità degli effetti acuti della droga. In ogni caso, secondo gli autori, l'approccio dell'immunoterapia appare quanto mai promettente per la messa a punto di sostanze anti-craving che preservino dall'abuso di cocaina.Riferimenti bibliografici
[1] US Congress, Office of Technology Assessment, Biological Components of Substance Abuse Addiction, OTA-BP-BBS-117 (Washington, DC: US Government Printing Office, September 1993).
[2] Abbott A., Concar, D., "A Trip Into the Unknown," New Scientist, pp. 30-34, Aug. 29, 1992.
[3] Caine, S.B., Koob, G.F., "Modulation of Cocaine Self-Administration in the Rat Through D-3 Dopamine Receptors," Science 260:1814-1816, 1993.
[4] Koob, G.F., "Drugs of Abuse: Anatomy, Pharmacology, and Function of Reward Pathways," Trends in Pharmacological Sciences 13:177-184, 1992.
[5] Miller, N.S., The Pharmacology of Alcohol and Drugs of Abuse and Addiction (New York, NY: Springer-Verlag, 1991).
[6] Koob, G.F., "Neural Mechanisms of Drug Reinforcement," P.W. Kalivas, and H.H. Samson (eds), The Neurobiology of Drug and Alcohol Addiction, Annals of the American Academy of Sciences 654:171-191, 1992.
[7] Weiss, F., Hurd, Y.L., Ungerstedt, U., et al, "Neurochemical Correlates of Cocaine and Ethanol Self-administartion," P.W Kalivas, and H.H. Samson (ed.), The Neurobiology of Drugs and Alcohol Addiction, Annals of the American Academy of Sciences 654:220-241, 1992.
[8] White, F.J., Wolf, M.E., - 'Psychomotor Stimulants," J. Pratt (ed.), The Biological Basis of Drug Tolerance and Dependence (London: Academic Press, 1991).
[9] Woolverton, W.L., Johnson, K.M., - "Neurobiology of Cocaine Abuse," Trends in Pharmacological Sciences 13:193-200, 1992.
[10] Landry, D.W., "Immunotherapy for Cocaine Addiction", Scientific American, Febbraio 1997.
[11] Higgins, S.T., "The Influence of Alternative Reinforcers on Cocaine Use and Abuse: A Brief Review", Pharmachology Biochemistry and Behavior, vol 57 No. 3 419-427, 1997.
